Konusu Dünya "İnsanlık Tarihinin En Büyük, En Korkunç, En Trajik Olayı"na sebep olan En Büyük Umutsuzluk tarafından yokedilmeye çok yakın idi. Dünyayı bu olayın kaosundan kurtarmak üzere Gelecek Kuruluşu oluşturuldu. Dünya'yı geri getirmek için bu organizasyonun aktiviteleri devam etse de, Makoto Naegi bir Umutsuzluk Kalıntısı'nı koruduğu için hainlik şüphesi altındadır.
Gelecek Kuruluşu üyeleri Naegi'nin cezasını kararlaştırmak için toplanmışlardır, ama hepsi buluştukları yerde "Son Katliam"a başlamalarını isteyen Monokuma tarafından kıstırılırlar. Bileklerine garip bir halka takılmıştır ve belli bir süre sonra kendilerine uyuşturucu verilir. İşin daha da kötüsü, görünüşe göre Gelecek Kuruluşu üyelerini öldürmeye gelen aralarından gerçek bir hain vardır.
Sınıf davalarının olmadığı bu oyunda, hainden kurtulmanın tek yolu onu bulup öldürmektir. Naegi ya öldüreceğin ya da öldürüleceğin büyük ölüm oyuyla yüzleşmeye zorlanmıştır. Umudun umudu öldürdüğü Umutsuzluk öyküsü başlıyor.